作者：陈展洪中山大学附属第三医院肿瘤内科

来源：肿瘤资讯

第二届「35under

35」CSCO-良医汇2018优秀青年肿瘤医师风采大赛评选活动」报名及筛选阶段已正式结束！在众多参与报名筛选的医生中，有100位优秀青年医生脱颖而出！他们将在近期进行三轮PK，展示青年医生风采！第一轮为ASCO最新摘要解读，候选人在主办方指定的2018ASCO口头报告专题中自由选择一份口头报告进行点评（如：背景，结果的评价，对临床的意义，和其他研究的对照，优点和不足等等）
,目前100位青年医生在规定的时间内已将解读提交，解读很精彩，现展示出来，供各位品读！欢迎转发，让更多的医生同道看到青年力量！欢迎评论，发表您的见解，与青年医师同台论道！

LBA4001：PRODIGE24/CCTGPA.6研究：在接受手术治疗的胰腺导管腺癌患者中对比mFOLFIRINOX和吉西他滨辅助化疗效果的国际多中心随机研究
。

背景：FOLFIRINOX方案在PS评分高的晚期转移性胰腺癌中疗效优于吉西他滨
，我们的临床研究对比mFOLFIRINOX方案跟吉西他滨辅助化疗治疗胰腺癌的疗效。

方法：PRODIGE24/CCTGPA.6是一个国际多中心III期临床研究，入组的患者为18岁到79岁，病理确诊胰腺导管腺癌，接受R0或者R1手术后21天到84天开始辅助化疗，PS评分0到1分，血象及肾功能正常，无心肌缺血。随机化根据以下因素进行分组：研究中心、病理淋巴结情况、切缘情况及术后的CA199的水平(≤90U/mL或91-180

U/mL两组)。

A组的患者接受吉西他滨d1、8、15（28天一周期）的辅助化疗方案，总共接受6个疗程；B组患者接收mFOLFIRINOX方案(奥沙利铂85mg/m²,四氢叶酸400mg/m²,伊立替康150mg/m²D1,and5-氟尿嘧啶2.4g/m²46小时持续灌注)每两周一次，共12个疗程。

首要的研究终点是无病生存期，次要终点是总生存期、无远处转移生存期和不良反应
。490例患者里面要观察到342事件才能使3年无病生存期从17%上升到27%(HR=0.74)，同时使得双侧检验的P值小于0.05，检测效力为80%。95%

的置信区间由分层Cox比例风险模型估计及计算。我们观察到91.5%的事件。独立数据委员会在2018年3月15日前批准了意向性人群的分析。对外科手术过程、病理和术后CT扫描报告进行统一集中审查。

结果：2012年4月到2016年10月，77个中心入组493个患者，A组及B组分别是246/247个患者。中位随访时间是30.5个月(95%CI,29.5-33.7)，A组跟B组的无病生存期分别是12.8个月(95%CI,11.7-15.2)对比21.6个月(95%CI,17.5-26.7)，HR=0.59(95%CI,

0.47-0.74)。中位总生存期是34.8个月(95%CI,28.6-43.8)对比54.4个月(95%CI,41.5---)
，HR=0.66(95%CI,0.49-0.89)。中位无转移生存期是17.7个月(95%CI,14.2-21.7)对比30.4个月(95%CI,21.6---)，HR=0.59(95%CI,

0.46-0.76)。3到4级的不良反应分别是51.1%和75.5%，A组及B组的4级不良反应均为12%，A组有一个治疗相关死亡HR=0.59(95%CI,0.47-0.74)。

结论：mFOLFIRINOX方案辅助化疗是一个安全有效的方案，跟吉西他滨对比起来，显着改善了无病生存期、无转移生存期和总生存期。

点评：

一、研究背景

胰腺癌被称为「癌中之王」，是恶性程度最高的消化道肿瘤，确诊后5年生存率低于8%。据美国癌症协会统计，2018年美国预计新发胰腺癌患者55440例，因胰腺癌死亡人数达44

330例；而到2030年胰腺癌预计将成为美国第2大癌症死亡原因。同期我国国家癌症中心发布的最新数据也显示，中国胰腺癌发病率上升到恶性肿瘤的第10位，癌症相关死亡率位于第6位。在某些大城市，胰腺癌的发病率已上升至第7位，死亡率升至第5位。

胰腺癌长期以来治疗效果差强人意，即便做了手术，5年生存率也并不乐观。有学者认为胰腺癌是一种以局部病变为主的全身性疾病，根治性手术后进行辅助化疗已经是大家认可的治疗方案。

二、辅助化疗发展简介

胰腺癌术后接受辅助吉西他滨治疗对比单纯手术，可以显着延长患者的总生存，改善患者的治癒率（5年生存率对比，吉西他滨辅助vs单纯手术：21%vs10%）。在很长一段时间，吉西他滨一直是胰腺癌辅助治疗的标准方案，然而接受吉西他滨辅助化疗的胰腺癌患者2年内有70%会复发，科学家们一直在寻找更加有效的辅助化疗方案
。

随后ESPAC4研究确认吉西他滨联合希罗达辅助化疗优于吉西他滨，吉西他滨联合卡培他滨组患者的中位总生存期为28.0个月，而吉西他滨单药组为25.5个月(P=0.032)。JASPAC01研究在日本胰腺癌患者中发现替吉奥辅助化疗显着优于吉西他滨，替吉奥组5年生存率44.1%，中位生存期46.5个月。JASPAC-01

临床试验取得如此良好疗效，基础是入组该研究的患者R0切除率比例较高，占90%，加上S-1具有口服方便、不良反应轻、维持血药浓度长的优势，比较适合胰腺癌这样一个手术创伤较大、患者术后恢复相对较慢的癌肿的治疗。

三、PRODIGE24/CCTGPA.6研究的解读

PRODIGE24/CCTGPA.6研究是今年ASCO胰腺癌最令人印象深刻的研究，也是胰腺癌辅助治疗里程碑式的研究，胰腺癌的辅助治疗採用mFOLFIRINOX联合方案进行辅助化疗，在DFS、MFS及OS等多方面全面碾压吉西他滨，两组之间的差异之大，已经远远超过既往ESPAC4和JASPAC01研究。

PRODIGE24/CCTGPA.6研究中位生存期也达到了54.4个月，为胰腺癌辅助化疗史上最长的中位生存期。

mFOLFIRINOX通过对FOLFIRINOX方案的改良调整
，减少了5-FU的推注及增加G-CSF的使用，使得mFOLFIRINOX方案保持了疗效，同时减少了血液学毒性及胃肠道反应的发生。mFOLFIRINOX方案将会成为PS评分好的胰腺导管腺癌患者术后辅助化疗的标准方案。

mFOLFIRINOX方案组的R1切除率高达40.1%，如果进一步提高R0切除率，减少R1切除率，则效果有可能进一步提高。

从不良反应上面看，mFOLFIRINOX组的患者发生严重不良事件（SAE）的患者比例更高，分别为75.5%vs51.1%，mFOLFIRINOX方案组中止治疗的比例高达33.6%，较吉西他滨组21%明显升高，提示对于不良反应的处理要及时，同时患者的管理及教育也十分重要，如果能够按计划完成全部治疗疗程则效果有可能进一步提高。

吉西他滨治疗组出现治疗相关死亡的患者1例，mFOLFIRINOX组没有。此外，两个治疗方案的具体的不良反应（AE）也有所不同。吉西他滨组最常见的AE为头疼
，发热，流感样症状，水肿和白细胞计数减低。mFOLFIRINOX组最常见的AE为腹泻，恶心呕吐和乏力。两组发生粒缺性发热的患者比例相当。既往合併缺血性心肌病的患者是两个治疗方案的危险因素，对于mFOLFIRINOX方案尤其明显。因此，有缺血性心肌病危险因素的患者在接受辅助化疗前
，应该进行心脏疾病评估，包括进行心电图、心脏彩超、心肌酶谱及心脏螺旋CT等一系列检查。如果有缺血性心肌病，借鑑结直肠癌的经验，可能可以考虑使用雷替曲塞代替5氟尿嘧啶进行治疗，但这需要循证医学的证据。

四、未来及展望

下一步的研究将会探索mFOLFIRINOX新辅助是否有获益。患者有可能从新辅助治疗中获益
，新辅助治疗不仅可以缩小肿瘤，还能够消灭潜在的未转移，增加肿瘤的完全切除率。因此mFOLFIRINOX方案可能是一个很好的新辅助化疗方案。另一种探索策略可以是患者在手术前接受一半周期数的化疗，术后再接受另一半周期数化疗，即围术期化疗。还有一种策略是围手术期放化疗，探索mFOLFIRINOX方案与放疗在围手术期的应用。今年ASCO2018的PREOPANC研究也表明，对于可切除或者边界可切除的胰腺癌，围手术期的放化疗对比直接手术可以显着改善DFS及R0切除率。

吉西他滨联合白蛋白紫杉醇也是晚期胰腺癌的有效治疗方案。在辅助化疗领域，还有一项值得期待的研究就是APACT研究，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇对比吉西他滨单药辅助治疗的疗效，研究已经完成入组，预期2020年10月1号完成。让我们期待APACT试验的结果能够带来新的希望。

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参考文献

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责任编辑：肿瘤资讯小助手2

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